Постменопаузальный остеопороз: принципы заместительной гормонотерапии

В.П.Сметник, Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
Медицинский научно-практический журнал <Остеопороз и остеопатии>, N2, 1998г.

      Постменопаузальный остеопороз (ПМОП) относится к первому типу первичного остеопороза и в структуре первичного остеопороза составляет 85%. При ПМОП у каждой третьей-четвертой женщины в возрасте 50-55 лет и старше наблюдаются переломы костей (чаще всего перелом лучевой кости, позвонков, шейки бедра), у 70% женщин с переломами костей выявляется остеопороз. Наиболее часто страдают позвонки, переломы которых составляют 50% всех переломов. У 25% 70-летних женщин выявляются рентгенологические признаки переломов тел позвонков, которые приводят к дорсальным кифозам. У нелеченных женщин в постменопаузе можно ожидать снижение роста в среднем на 6,4 см. Переломы шейки бедра возникают через 10-15 лет после менопаузы.
      Принято считать, что ведущую роль в развитии ПМО играет возрастное снижение и "выключение" функции яичников и соответственно снижение синтеза женских половых гормонов. В течение нормального менструального цикла в яичниках в циклическом режиме синтезируются женские половые гормоны. В первой фазе цикла по мере роста и созревания фолликулов яичника синтезируются эстрогены, достигая пика в крови в предовуляторный день. Во второй фазе цикла в "желтом" теле синтезируется прогестерон и отмечается второй пик синтеза эстрогенов. Кроме того, в яичниках синтезируются и мужские половые гормоны, обладающие анаболическим влиянием на костную ткань.
      Исследуя в динамике менструального цикла маркеры костного ремоделирования, Prior et al (1990) показали, что в первой фазе цикла преобладает резорбция, во второй - образование костной ткани.
      Существуют установленные клинические факты о взаимосвязи между половыми гормонами и костной тканью:
      - раннее закрытие "зон роста" в эпифизах трубчатых костей при преждевременном половом созревании;
      - позднее закрытие "зон роста" при задержке полового созревания;
      - снижение минеральной плотности костной ткани при аменорее, овариоэктомии и в постменопаузе;
      - снижение плотности костей на фоне 6-месячной и более терапии агонистами лютеинизирующего гормона, под влиянием которого возникает медикаментозная обратимая менопауза;
      - у принимавших гормональную контрацепцию плотность костей к менопаузе выше, чем у не принимавших;
      - на фоне заместительной гормонотерапии активность процессов резорбции костей снижается;
      - в постменопаузе, на фоне дефицита половых гормонов, в первую очередь поражаются трабекулярные кости, поэтому губчатые кости принято называть "третьим органом" - мишенью для половых гормонов после матки и молочных желез.
      Два наиболее важных фактора играют роль в развитии ПМОП: I - костная масса ко времени начала менопаузы; II - последующая скорость потери костного вещества. Количеством костной массы определяется прочность костей. Риск переломов у женщин в два-три раза выше, чем у мужчин. Ясно, что чем выше пиковая масса костей, тем больше необходимо времени в постменопаузе для уменьшения массы кости до опасных для переломов пределов.
      Важную роль играют генетические факторы, характер питания и физическая активность, влияющие на формирование пиковой массы кости. Так, у черных африканок пиковая масса выше, чем у белых и азиатских женщин.
      Скорость потери костной массы играет важную роль в развитии постменопаузального остеопороза. При быстрой потере костной массы в течение первого года менопаузы может теряться от 3 до 10%, а в течение второго-третьего года постменопаузы - 6-14%. С. Cristiansen выделяет группы женщин, "быстро теряющих" и "нормально теряющих" массу костей.
      Помимо нарушений в трабекулярных костях, дефицит половых гормонов приводит к ускорению костной резорбции и нарушению внутренней архитектуры в кортикальных костях. Сначала преобладает эндокортикальная резорбция, которая приводит к увеличению объема костномозгового пространства и уменьшению кортикальной толщины.
      До 1988 года полагали, что ПМОП развивается в результате опосредованного влияния дефицита эстрогенов на синтез кальцитонина и паратгормона, 1,250Н2 витамина Д, всасывания кальция в кишечнике и пр.
      В 1988 году две независимые группы ученых выявили рецепторы к эстрогенам на клетках остеобластического ряда. В последующем появились сообщения о наличии рецепторов к эстроге-нам на остеокластах, остеоцитах и о модулирующем влиянии эстрогенов на локальные факторы роста, цитокины, про-стагландины и пр.
      Гистоморфологические исследования продемонстрировали возросшее количество остеокластов и их предшественников на костных поверхностях и в костном мозге при остеопорозе, вызванном гипоэстрогенией. Это подтверждает тот факт, что эстрогены влияют на кость в основном посредством подавления активации остеокластов. Пока не установлен прямой подавляющий эффект эстрогенов на остеокласты, активно резорбирующие кость. Полагают, что более вероятным местом приложения действия эстрогенов являются остеокласты на стадии ранней дифференцировки. Также существует гипотеза о том, что дефицит эстрогенов увеличивает продолжительность жизни отдельных остеокластов вследствие дефекта запрограммированных клеточных жизненных циклов.
      Пока еще не является установленным, влияют ли эстрогены прямо на остеобласты, либо возросшая остеобластная активность является самостоятельным ответом на возросшую остеокластную активность, что может быть вероятным, если закон "сопряжения" костного ремоделирования не нарушается при остеопорозе. Что касается клеточных культур, то установлено скромное I влияние эстрогенов на остеобластные клетки. Вероятно, влияние эстрогенов на остеоциты также представляет большой интерес. Полагают, что эстрогены осуществляют свой главный эффект на 1 кость посредством подавления дифференцировки резорбирующих кость клеток. На сегодня невозможно сказать, является ли это следствием прямого влияния эстрогенов на предшественники остеокластов, либо действие эстрогенов оказывается через другие клеточные типы или медиаторы системы иммунитета - цитокины и факторы роста. Действие эстрогенов на костное ремоделирование осуществляется через их влияние на активацию остеокластов. Эстрогены могут быть классифицированы как ингибиторы костной резорбции. Молекулярные механизмы действия на кость могут быть представлены следующим образом: эстрогены влияют на чувствительные ткани посредством регуляции транскрипции специфических генов-мишеней. Продукты генов-мишеней включают регуляторнуютранскрипцию протеинов и цитокиноподобных факторов, которые влияют на аутокринные, паракринные и/или эндокринные механизмы. Биологическое действие эстрогенов опосредовано функцией этих протеинов в клетках-мишенях или в соседних клетках.
      Существуют данные, указывающие на иной механизм, посредством которого эстрогены регулируют генную транскрипцию в рецепторно-независимом режиме. В этом случае эстроген - рецеп-торный комплекс не связывается прямо с ДНК, а, вероятно, влияет на транскрипцию определенных генов опосредованно путем взаимодействия с другими транскрипционными факторами. Этот тип регуляции известен для некоторых других стероидных рецепторов и часто приводит к супрессии генной транскрипции. Ряд авторов отмечает, что существует два транскрипционно-активационных места в рецепторе и активация обоих необходима для реализации эстрогенной активности.
      Несмотря на то что точные механизмы влияния эстрогенов на кости не установлены, все же роль эстрогенов в развитии ПМОП несомненна.
      Поскольку при ПМОП в костях доминируют процессы резорбции, первой линией профилактики и лечения ПМО являются антирезорбтивные средства: к золотому стандарту антирезорбтивных средств относятся
      - препараты женских половых гормонов,
      - кальцитонин,
      - бисфосфонаты,
      - антиэстрогены.
      В данной статье мы остановимся на основных принципах заместительной гормонотерапии (3ГТ) и профилактики ПМОП.
      В настоящее время разработаны следующие основные положения об использовании ЗГТ:
      I. Использование препаратов, содержащих лишь натуральные эстрогены и их аналоги.
      II. Дозы эстрогенов низкие и соответствуют уровню эндогенного эстрадиола в фазе ранней пролиферации у молодых женщин (табл. 1).
      III. Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.
      IV. При удаленной матке назначается монотерапия эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме.
      V. Продолжительность ЗГТ составляет минимум 5-7 лет для профилактики и лечения остеопороза, инфаркта миокарда и инсульта.
      
      Таблица 1. Типы и дозы прогестагенов, используемых для ЗГТ
      
ПрогестагеныСуточная доза, мгПродолжительность приема,дни
Производные прогестерона (С-21 стероиды)
Дидрогестерон (Дуфастон)10-2010-12
Ципротерон ацетат1-210
Медроксипрогестерон ацетат5-1012
Производные нортестостерона (С-19 стероиды)
Норэтистерона ацетат0,7-110-12
Норгестрел0,1510-12
Левоноргестрел0,07-0,12510-12

      
      Прогестагены (гестагены или прогестины). При назначении терапии эстрогенами в постменопаузе является общепринятым положение об обязательном циклическом добавлении к эстрогенам прогестагенов в течение 10-12-14 дней. Назначение натуральных эстрогенов с добавлением прогестагенов позволяет исключать гиперплазию эндометрия. Улеченных в таком режиме женщин частота рака эндометрия ниже, чем у нелеченных.
      Имеется два различных класса прогестагеннов:
       1 - прогестерон и его производные,
       2 - синтетические прогестагены (производные 19-норстероидов) (табл. 1). |
      Производные 17-ОН прогестерона имеют чрезвычайно низкую андрогенную активность по сравнению с их гестагенной активностью.
      В настоящее время существует два основных режима назначения ЗГТ:
      I. Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой (табл. 2). Эстрогены назначаются прерывистыми курсами по 3-4 недели с 5-7-дневными перерывами или в непрерывном режиме. Для монотерапии эстрогенами используются зарегистрированные в России препараты - эстрадиола валерат и 17бета-эстрадиол, обладающие системным влиянием на весь организм женщины. Особенно важным является I' благоприятное воздействие препаратов I на костную, нервную и сердечно-сосудистую системы. Это своеобразная профилактика остеопороза, ИБС и инфаркта миокарда.
      
      Таблица 2. Типы и дозы экстрогенов, оказывающих защитное влияние на кость и используемых для ЗГТ
      
ЭстрогеныМинимальная начальная
Конъюгированные (премарин), орально0,625 мг
Эстрадиола валерат (прогинова), орально2 мг
17бета-эстрадиол (эстрофем), орально2 мг
17бета-эстрадиол (климара, дерместрил), трансдермально0,05 мг
Тиболон,орально2,5 мг/сут

      
      II. Эстрогены в комбинации с гестагенами рекомендуются женщинам с интактной маткой (табл. 2).
      В нашей стране имеется многолетний опыт применения двухфазных гормональных препаратов, содержащих эстрадиола валерат и прогестагены (табл.3),дивина, дивитрен, климен, климонорм. циклопрогинова. Они назначаются циклами по 3 недели с недельным перерывом, исключая дивитрен. Ципротерон ацетат, входящий в состав климена, обладает также и антиандрогенным эффектом, что проявляется и в благоприятном влиянии на кожу и тембр голоса.
      
      Таблица 3 Двухфазные эстраген-гестагенные препараты
      
ПрепаратЭстрогеныДоза, мгПрогестагеныДоза, мг
ДивинаЭстрадиола валерат2,0Медроксипрогестерон-ацетат10
ЦиклопрогиноваЭстрадиола валерат2,0Норгестрел0,5
КлименЭстрадиола валерат2,0Ципротерон-ацетат1,0
КлимонормЭстрадиола валерат2,0Левоноргестрел0,15
ФемостонЭстрадиола валерат2,0Дидрогестерон10

      
      Заслуживает внимания трехфазный препарат трисеквенс ("Ново-Нордиск''). Одна упаковка трисеквенса представлена 28 таблетками трех цветов: содержащих 12 таблеток 17бета-эстрадиола (2 мг), 10 таблеток, содержащих комбинацию 17бета-эстрадиола (2 мг) и норэтистерона ацетата (1 мг) и 6 таблеток 17бета-эстрадиола(1мг).
      Трисеквенс назначается в непрерывном режиме. В предполагаемые дни "перерыва" назначается половина дозы, что позволяет предупредить рецидивы приливов и других симптомов климактерического синдрома.
      Следует отметить, что на фоне приема двух- и трехфазных препаратов у 70-85% женщин наблюдается циклическая менструальноподобная реакция, поэтому они являются идеальными в период перименопаузы. Если в перименопаузе менструальноподобная реакция воспринимается женщинами положительно, то в постменопаузе, как правило, это вызывает отрицательную реакцию.
      При выборе препаратов для ЗГТ в постменопаузе преследуется основная цель - свести к минимуму кровянистые выделения из матки и способствовать атрофии эндометрия. В постменопаузе (через 2 года после менопаузы) показаны следующие препараты, зарегистрированные в нашей стране: клиогест и ливиал.
      Клиогест - это гормональный препарат, в состав которого входит эстрадиол (2мг) и норэтистерон ацетат (1 мг). Этот препарат назначается в непрерывном режиме. В течение первых 2-3 месяцев могут отмечаться эпизоды кровянистых выделений, которые постепенно прекращаются, и развивается атрофия эндометрия.
      Ливиал - производное норстероидов. Каждая таблетка содержит 2,5 мг активного вещества тиболона. Молекула тиболона обладает эстрогенными, гестагенными и слабыми андрогенными свойствами. На фоне приема ливиала кровянистые выделения из матки могут наблюдаться у 10-15% женщин. Ливиал назначается в непрерывном режиме.
      Гинодиан-депо - комбинированный препарат пролонгированного действия для лечения климактерических расстройств в пре- и постменопаузе. В состав препарата входит 4 мг эстрадиола валерата и 200мг прастерона энантата в масляном растворе. Однократное применение препарата в дозе 1 мл внутримышечно оказывает эффект в течение 4-6 недель.
      Заместительная гормонотерапия противопоказана при опухолях матки и молочных желез, маточных кровотечениях неясного генеза, остром тромбофлебите, острой тромбоэмболической болезни, тромбоэмболических расстройствах, связанных с приемом эстрогенов, почечной и печеночной недостаточности, меланоме, менингеоме.
      Гормонотерапия должна быть прекращена при появлении желтухи, увеличении размеров матки. При ациклических кровянистых выделениях показаны повторное УЗИ и диагностическое выскабливание.
      
      Побочные реакции ЗГТ
      Нагрубание молочных желез, задержка жидкости в организме, снижение или увеличение массы тела (у 3 -4% женщин), диспепсические явления, тяжесть внизу живота. При нагрубании молочных желез рекомендуется мастодинон по 30 капель 2 раза в день или климен в таблетках.
      
      Необходимые исследования перед назначением гормонотерапии
      - Изучение анамнеза с учетом вышеперечисленных противопоказаний, гинекологическое обследование, УЗИ гениталий с обращением внимания на толщину эндометрия. При толщине эндометрия более 5 мм до 8 мм показана проба с гестагенами в течение 10 дней (прогестерон, провера в таблетках по 50 мг/сут или дуфастон - по 20 мг/сут). При толщине эндометрия более 8-10 мм показано диагностическое выскабливание с гистероскопией.
      - Маммография. При неотягощенном личном и семейном анамнезе в возрасте 40-50 лет маммография производится один раз в 2 года, при отягощенном анамнезе - ежегодно; после 50 лет -ежегодно.
      Эффективность гормонотерапии с помощью денситометрии оценивается через 1 год после ЗГТ. Маркеры резорбции и образования кости позволяют судить об эффективности терапии на ранних этапах - через 2-3 месяца приема препарата. Реальная профилактика и терапия ПМОП может быть лишь при длительном назначении ЗГТ - более 5 лет. Данные многочисленных эпидемиологических исследований показывают, что у принимающих ЗГТ частота переломов костей предплечья и шейки бедра снижается на 50%. При наличии противопоказаний для ЗГТ или нежелании женщины принимать ЗГТ назначаются другие антиостеопоротические препараты, применяющиеся для лечения различных форм остеопороза.
      В настоящее время принято выделять три основные группы риска ПМОП:
      I группа риска (А) остеопороза (третичная профилактика)
      Это женщины с переломами в результате остеопороза. Им показана профилактика дальнейшей потери МПКТ и блокады остеопороза. ЗГТ может рассматриваться как альтернатива и/или дополнение к другим видам антирезорбтивной терапии (бисфосфонаты, кальцитонин,анаболики).
      II группа риска (Б) остеопороза (вторичная профилактика)
      Женщины с высоким риском остеопороза
      А - преждевременная менопауза: овариоэктомия, радиационная терапия, химиотерапия, синдром истощения яичников. У этой группы женщин ЗГТ может быть использована минимум до 50 лет;
      Б - женщины с остеопенией. ЗГТ (минимум 5 лет) рекомендуется как профилактическое лечение для этой группы женщин.
      III группа (В) остеопороза (первичная профилактика)
      Это молодые женщины, которые не достигли пиковой массы костной ткани в результате раннего дефицита эстрогенов:
      - аменорея - отсутствие менструации более 6 месяцев;
      - длительная олигоменорея- задержки менструаций от 35 дней до 6 месяцев.
      Этой группе женщин показана ЗГТ.
      Профилактика ПМОП преследует две цели:
      - создание максимальной пиковой массы кости в молодом возрасте;
      - использование ЗГТ в менопаузе для торможения ускоренного снижения МПКТ.
      Наряду с благоприятным влиянием на костную ткань ЗГТ обладает системным влиянием на другие органы и ткани:
      - уменьшение типичных климактерических симптомов у 90-95% женщин;
      - улучшение течения депрессии, развившейся с наступлением менопаузы или после овариоэктомии;
      - снижение частоты урогенитальных расстройств;
      - улучшение состояния волос, кожи и мышечного тонуса и суставов;
      - первичная и вторичная профилактика ИБС и инфаркта;
      - у женщин после перенесенного инфаркта миокарда снижение риска рецидивов на 50-80%;
      - снижение частоты болезни Альц-геймерана30%;
      - снижение частоты рака толстой кишки на 30-40%.
      
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

      Таким образом, дефицит эстрогенов способствует развитию ПМОП, при котором в первую очередь поражаются трубчатые кости. Заместительная гормонотерапия является патогенетической профилактикой и терапией ПМОП, Продолжительность ЗГТ составляет 5 и более лет. При противопоказаниях для ЗГТ используются другие виды антирезорбтивной терапии: бисфосфонаты, кальцитонин, эстрогены.