Вклад аутоиммунных механизмов в патогенетически значимые нарушения развития нервной системы

Клюшник Т.П., Лидеман Р.Р.
Научный центр психического здоровья РАМН.
Российский психиатрический журнал. -1998. - №6. - С. 16-19. fl Козловская Г.В., Горюнова А.В., ШикуноваН.В., Катковская Т.Г.
Журн. неврол. и психиатр. - 2000. - №3. - С.50-53. 1 Cepпeнкo H.C., Macлoвa O.И., Гopюнoвa A.B., Typкoвa Д., Kпюшник T.Т.

      В многочисленных работах отечественных и зарубежных исследователей убедительно показано, что в крови больных различными формами патологии нервной системы циркулируют аутоантитела к разнообразным антигенам нервной ткани [2,5]. Это свидетельствует о наличии в их организме аутоиммунного процесса, патогенетическая значимость которого в развитии указанных заболеваний остается невыясненной. Данное положение существенно изменилось после того, как было установлено, что среди циркулирующих в организме этих больных аутоантител выявляются аутоантитела к фактору роста нервов (ФРН) - белку, присутствие которого необходимо для нормального развития и функционирования нервной системы [4].
      Установление этого факта сделало возможным постановку вопроса о существовании причинно-следственной связи между наличием в крови больных аутоантител к ФРН и нарушениями или искажениями развития их нервной системы, ее дизонтогенезом. Эти нарушения, вероятно, реализовались еще задолго до начала заболевания, а именно в процессе пре- и постнатального развития организма и создали определенную основу (предрасположенность) для возникновения болезни.
      Для решения этого вопроса нами было проведено определение уровня аутоантител к ФРН в периферической крови детей с признаками дизонтогенеза нервной системы [8, II].
      Возможность выявления внутриутробных мозговых нарушений на ранних доклинических этапах заболевания путем определения уровня аутоантител к ФРН следует, как было сказано выше, из предположения о возможной вовлеченности избыточного уровня этих аутоантител в формирование таких нарушений. Определение уровня аутоантител к ФРН проведено в сыворотке крови детей первого года жизни с симптомами психического дизонтогенеза. Все обследованные дети были разделены на 2 группы, одну из которых составили пациенты с задержкой психомоторного развития легкой и средней степени тяжести, во вторую вошли дети с искажением процессов развития. Диагноз устанавливался согласно классификации задержек развития. Все обследованные дети первой группы имели здоровых родителей,во второй группе 50% детей имели отягощенный анамнез по психическим заболеваниям в семье.
      Клиническая оценка развития и состояния детей проводилась с использованием стандартизованной методики "ГНОМ", которая позволила получить дифференцированную оценку функций сенсорной, моторной, эмоциональной, поведенческой и познавательной сфер деятельности детей с самого раннего возраста [ 10].
      В структуре психических нарушений у детей первой группы на первом году жизни доминировала задержка редукции безусловных рефлексов, позднее становление фразовой речи, нарушения познавательной деятельности, эмоциональная дефицитарность. В клинической картине детей второй группы отмечалась диссоциация развития во всех сферах нервно-психической деятельности, которая проявлялась в отсутствии последовательного перехода от одного этапа развития к другому. В ходе исследования у всех детей определяли уровень сывороточных аутоантител к ФРН (рис.1).
      Уровень аутоантител к ФРН оказался повышенным по сравнению с контролем в обеих обследованных группах, однако степень этого повышения была различной: максимальные уровни аутоантител характеризовали детей 2-й группы.
      Существенные различия были выявлены в динамике уровня аутоантител к ФРН и в развитии детей обеих групп в последующие 1,5-2 года наблюдения.
      Так, оказалось, что психическое развитие 35% детей первой группы по истечении этого времени соответствовало возрастной норме, а остальные дети (65%) имели минимальную мозговую дисфункцию, которая проявлялась преимущественно в виде гиперкинетического синдрома с рассеянным вниманием и парциальным нарушением когнитивных функций. Показатель уровня аутоантител к ФРН у этих детей существенно понизился и практически не отличался от контрольного. У детей 2-й группы было выявлено нарастание признаков диссоциации и дисгармонии в развитии, что привело к формированию клинической картины шизофреноподобного синдрома. Уровень аутоантител у них оставался по-прежнему высоким (рис.1).
      Приведенные результаты подтверждают предположение о вовлеченности аутоантител к ФРН в патологические процессы, приводящие к психическому дизонтогенезу. Вследствие этого повышенный уровень аутоантител к ФРН в крови детей первого года жизни, в совокупности с рядом других признаков (в первую очередь, клинических) может рассматриваться в качестве маркера нарушения нервно-психического развития ребенка.
      Вместе с тем, результаты свидетельствует об определенных компенсаторных возможностях организма в плане нормализации как клинических, так и иммунохимических показателей. Реалиция этой возможности зависит, по-видимому, от ряда факторов и , в первую очередь, от наследственной предрасположенности.
      В рамках данного направления исследований нами был изучен также ряд заболеваний, развитие которых в той или иной мере связывают с нарушением развития и/или функционирования нервной системы [3,6,9]. Эти исследования показали, что изученные заболевания четко распадаются на две группы, различающиеся как по уровню содержащихся в крови аутоантител к ФРН, так и по наличию корреляции этого уровня с клиническими проявлениями заболевания (таблица).
      Для заболеваний одной из этих групп характерно значительное повышение уровня сывороточных аутоантител к ФРН, коррелирующее с тяжестью болезненного процесса. Это заболевания, которые могут быть связаны с нарушением развития нервной системы, т.е. основой формирования которых является то или иное внутриутробное поражение нервной системы: шизофрения, синдром Ретта, ранний детский аутизм, некоторые формы жизнеугрожающих нарушений ритма сердца.
      При этих заболеваниях выявлено 1,5- 2-кратное повышение среднего уровня аутоантител к ФРН по сравнения с соответствующими по возрасту и полу контрольными группами. 15 - 45% пациентов (в зависимости от рассматриваемой нозологической формы) имеют уровень аутоантител, значительно превышающий границы нормальной реакции (М+2<7 соответствующей контрольной группы; где М- среднее арифметическое, ст - среднее квадратичное отклонение), т.е. имеют значения,которые лишь крайне редко (в 1,5-3% случаев) встречаются в контрольной группе. Для каждого из перечисленных выше заболеваний выявлена взаимосвязь между уровнем аутоантител и клиническими особенностями заболевания. Наиболее часто прослеживалась взаимосвязь между уровнем аутоантител и тяжестью клинического состояния пациентов. Так, при шизофрении максимальные уровни этих аутоантител наблюдались в крови больных злокачественной и прогредиентной шизофренией в острой стадии заболевании; это повышение регистрировалось за 2-3 недели до клинического ухудшения состояния пациентов. При жизнеугрожающих аритмиях, таких как синдром слабости синусового узла и синдром Романо-Уорда уровень аутоантител к ФРН коррелировал с тяжестью клинической выраженности нарушений со стороны проводящей системы сердца, а также с выраженностью электрокардиографических проявлений синдромов.
      Другую группу составили заболевания, при которых уровень аутоантител к ФРН оставался либо в пределах нормы (болезнь Альцгеймера и сенильная деменция, аффективные психозы), либо был повышен, но не коррелировал с особенностями клинического состояния больных (рассеянный склероз). Так, при рассеянном склерозе было выявлено достоверное повышение уровня аутоантител к ФРН; высокий уровень этих аутоантител наблюдался в крови 40-50 % обследованных пациентов, однако он не зависел ни от формой течения заболевания, ни от его стадии и длительности, оставаясь патологически повышенным во всех группах больных и в крови конкретных пациентов на протяжении двух-трех лет наблюдения.
      Отсутствие значимых клинико-биологических корреляций между повышением уровня сывороточных аутоантител к ФРН и активностью патологического процесса позволяет предположить, что антитела к ФРН в этом случае следует рассматривать скорее в качестве сопутствующего фактора, а не непосредственного участника демиелинизирующего процесса.
      Необходимо отметить, что при перечисленных выше заболеваниях, наряду с антителами к ФРН, выявляется широкий спектр аутоантител к самым разнообразным нейроантигенам, что свидетельствует о наличии генерализованных нарушений со стороны иммунной системы. Вместе с тем, при проведении комплексного исследования иммунореактивности сыворотки крови детей с ранней детской шизофренией к ФРН и трем другим антигенам нервной ткани (водо-растворимому астроцитарному белку 8-100, глиальному фибриллярному кислому протеину ГФКБ и мембранному белку нервных клеток из семейства интегринов МП65) было показано, что изменение иммунореактивности в наибольшей степени выражено в отношении ФРН [б].
      Эти наблюдения соответствуют современным представлениям о ведущей роли ФРН в развитии нервной системы.
      Выявление существенной роли аутоиммунных механизмов (аутоантител к ФРН) в нарушении развития нервной системы на различных уровнях ее структурной и функциональной организации приводит к необходимости разностороннего обсуждения следующих основных вопросов:
      1 Каковы причины, приводящие к запуску наблюдаемого при изученных заболеваниях аутоиммунного процесса?
      2 Какие обстоятельства определяют специфику действия аутоантител к ФРН? Иными словами, почему дефицит ФРН может приводить к развитию различных по своему характеру нарушений развития нервной системы?
      С целью ответа на эти вопросы авторами настоящей работы проводятся исследования в следующих трех направлениях:
      Это, во-первых, исследования, направленные на выявление вклада наследственной предрасположенности, определяющей преимущественное нарушение развития определенных структурных и функциональных уровней организации нервной системы в условиях дефицита ФРН.
      Во-вторых, это исследования, ориентированные на выявление наследственной предрасположенности ("готовности") к запуску аутоиммунных процессов, например, в связи с определенной конфигурацией генов НЬА-системы.
      Это, наконец, целенаправленные попытки определения конкретных экзогенных факторов, запускающих соответствующий аутоиммунный процесс.
      В рамках последнего из указанных направлений получены предварительные результаты, свидетельствующие о том, что в качестве экзогенного фактора, запускающего синтез аутоантител к ФРН может служить вирус герпеса. Здесь мы, вероятно, сталкиваемся с так называемым случаем молекулярной мимикрии, когда иммунная система человека оказывается не в состоянии различить один из оболочечных белков вируса герпеса и молекулу ФРН. Имеющиеся в литературе данные, а также результаты собственных исследований свидетельствуют, что активация герпетической инфекции может сопровождаться существенным повышением уровня аутоантител к ФРН в крови пациентов [ 1 ]. Еще более перспективным является выявленная нами закономерность, а именно, тот факт, что наличие герпетической инфекции у беременных женщин вызывает достоверное повышение уровня аутоантител к ФРН в крови их новорожденных детей, причем у этих детей уже в период новорожденности выявляются нарушения развития некоторых звеньев нервной системы, в частности, участвующих в регуляции сердечного ритма ребенка .
      Таким образом, приведеннные в настоящей работе результаты свидетельствуют о вовлеченности избыточного уровня аутоантител к ФРН в формирование нарушений развития нервной системы, создающих основу для ряда нервно-психических заболеваний. Конкретная форма проявления этих нарушений определяется еще недостаточно выясненной совокупностью наследственных факторов. Вместе с тем, раннее обнаружение избыточного уровня аутоантител к нейроантигенам и, в первую очередь к нейротрофическим факторам, позволяет выявлять детей, входящих в группу повышенного риска развития нервно-психической патологии, а также осуществлять прогнозирование аутоиммунного поражения мозга.br
      
      
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
br
      
      1 DicouE., Nerriere V., Labropoulou V. //J. Immunol. -1991. -V. 34. -P. 153-158.
      2 Kirch D.G. //Schizophrenia bulletin. - 1993.- Vol.l9.-N2. - P.355-371.
      3 Levi-Montalcini R.// Science. - 1987. - Vol.237. - P.I 154-1162.
      4 VanGentT.,HeijnenCJ,TreffersPD.//JchUdpsycholPsychiatiy.- 1997.-VoL38.-N3-P337-349.
      5 Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервнопсихических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы: Автореф. лис.... д-рамед. наук.-М., 1997.
      6 Клюшник Т.П., Даниловская Е.В., Ватолкина О.Е., Школьникова М.А., Березницкая В.В. и др. // Бюлл. эксп. Биологии и медицины. -1988. -V. 125. -N6. -Р.677-679.
      7 Клюшник Т.Л.,Сергиенко Н.С., ДаниловскаяЕВ.,ГорюноваАВ., Маслова О.А.//Журн. неврол. и психиатр. - 1999. - №6. - С.44-46.
      8 Клюшник Т.П., Туркова И.Л., Козлова И.А., Завалишин И.А., Гаврилова С.И.//