ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ

Капранов Н.И., Делягин В.М., Кирдаков Ф.И.
Российская детская клиническая больница, НИИ клинической генетики МГНЦ. Москва.

      MB - аутосомно-рецессивное (а/р) моногенное заболевание, обусловлено мутацией гена трансмембранного регулятора MB (МВТР). Характеризуется нарушением секреции экзокринных желез жизненно важных органов с поражением прежде всего дыхательного и желудочно-кишечного трактов, тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом /1,2,3/. Частота гена достаточно высока - 1:1500 населения /12/. Вероятность рождения больного ребенка по европейским данным составляет 1:2000 - 1:2500 живорождённых. У азиатов MB встречается значительно реже, чем у европейцев /13/. Число диагностированных больных в развитых странах - 7-8:100000 населения, из них больные старше 18 лет составляют 20-32% /8/. В России большая часть этих больных пока не выявляется или выявляется в запущенной стадии болезни и распространённость MB по нашим статистикам не превышает 1:100000 населения. По расчётам медико-генетического центра РАМН она должна быть 1:12000 новорождённых /4/.
      После первых описаний MB считался фатальным заболеванием, т.к. большинство детей не переживало 5-летний рубеж. Ещё в 80-х гг. 80% больных не достигало возраста 20 лет /13/. В современных условиях ожидаемая продолжительность жизни больных оказывается выше и определяется разными уровнями развития обществ, пониманием проблемы, степенью организации специализированных центров. В США, Великобритании, Австралии новорождённым с MB гарантируется 40 лет жизни, в других развитых странах - в среднем 3, в Латинской Америке -10 лет (95% больных MB в этом регионе не выявляется), в России, по результатам работы центра MB на базе Российской детской больницы (Москва), - 16 лет. Поэтому всё большее число врачей сталкивается проблемой MB и они должны чётко представлять основные принципы ведения таких пациентов.
      MB - результат дефекта синтеза белка, выполняющего роль хлоридного канала, участвующего в водно-электролитном обмене эпителиальных клеток дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, репродуктивной системы. В связи с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять работу хлоридного канала внутри клетки накапливаются ионы СГ. В просвете выводных протоков изменяется электрический потенциал, в клетку устремляется ион натрия. Последний выполняет роль насоса, что обуславливает усиленное всасывание воды из околоклеточного пространства /7/. В итоге сгущается секрет большинства желез внешней секреции, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения, наиболее серьёзные - в бронхолёгочной системе. В стенках бронхиального дерева развивается хроническое воспаление различной выраженности, разрушается соединительно-тканный каркас, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы. В условиях постоянной обструкции вязкой мокротой и прогрессирующей деструкции лёгочной паренхимы бронхоэктазы становятся распространёнными, нарастает гипоксия, развивается лёгочная гипертензия и "лёгочное сердце". Патогенез MB включает в себя и другие механизмы. Нейтрофилы, привлечённые в дыхательные пути, увеличивают количество гнойной мокроты. Разрушающиеся гранулоциты освобождают ДНК, также увеличивающую вязкость мокроты. Эндо- и панбронхиту предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани и бронхов, приводящее к гибели клеток мерцательного эпителия и открывающего путь для микробной флоры. Как повреждающие агенты заявляют о себе бактерии, особенно синегнойная палочка, и эндогенные протеазы, прежде всего эластаза. На ранних стадиях MB в микробном пейзаже бронхов преобладает стафилококк, позднее - синегнойная палочка, что объясняется способностью патологического белка MB изменять условия формирования и количественный состав "Сахаров" на поверхности эпителиальной клетки дыхательных путей. Это облегчает адгезию микробов, особенно синегнойной палочки /11, 15, 16/.
      Бронхолёгочные изменения преобладают в клинической картине и определяют прогноз у 95% пациентов /13, 16/. В памяти врачей MB традиционно ассоциируется прежде всего с патологией лёгких, однако он представляет собой системное заболевание с поражением желудочно-кишечного тракта, других систем и органов. В 8-20% гомозиготных случаев MB манифестирует с рождения мекониальным илеусом с возможным исходом в мекониальный перитонит. В менее трагичных ситуациях стул обильный, с сильным отвратительным запахом, "жирный". Это - результат поражения поджелудочной железы с синдромом мальабсорбции и дистрофией. На поздних стадиях развивается сахарный диабет. Эхографически поджелудочная железа плотная, уменьшена (!) в размерах. У 13% больных смешанной и кишечной формами MB развивается цирроз печени. У 5-10% больных выявляют билиарный цирроз с портальной гипертензией. Эхографически цирроз печени проявляется увеличением эхогенности паренхимы печени (приближается к плотности диафрагмы и даже сравнивается с нею), диффузной неоднородностью рисунка, ослаблением эхосигнала за органом (феномен аттенуации), уменьшением сосудистого рисунка на периферии печени, спленомегалией, портальной гипертензией и асцитом. В целом же, клинически, лабораторно, инструментально и морфологически изменения печени обнаруживают у 86% больных /2, 15, 16/.
      Т.к. поражаются все органы, содержащие слизьпродуцирующие железы, то типичны колитический синдром, хронический холецистит, синуиты.
      Когда-то лечение MB сводилось к вскармливанию ребёнка смесью яичного желтка и коньяка (последний эмпирически использовался как эмульгатор жиров). В настоящее время картина кардинально изменилась, что и привело к существенному увеличению продолжительности жизни и улучшению её качества. Лечение требует комплексного подхода. Оно должно проводиться в специализированных центрах и под их контролем. Ребёнок должен получать калорийную пищу, много жидкости, достаточное время проводить на свежем воздухе, сохранять физическую активность. Лечить ребенка невозможно без тесного сотрудничества с родителями и самим ребёнком. Поэтому родители должны быть информированы о сути заболевания, характере и особенностях течения процесса, методах лечения, обучены диагностике ухудшений, ряду лечебных и реабилитационных методов. Сам ребёнок должен знать цель проводимых вмешательств, активно участвовать в них, проводить самомассаж, знать и использовать принципы дыхательной гимнастики, самостоятельно применять пищеварительные ферменты, лекарства, использовать ингаляторы. Необходимо эффективно очищать бронхиальное дерево от вязкой мокроты, бороться с инфекцией и обеспечить хорошее физическое развитие больного. Кинезотерапия включает позиционный дренаж, клопф-массаж, вибрацию, специальные дыхательные упражнения, активные циклы дыхания, форсированную экспираторную технику, аутогенный дренаж. Это достигается следующими методиками.
      - Упражнения на глубокое дыхание помогают удалить мокроту из лёгких. Пациент должен расслабить плечи, сделать глубокий лёгкий вдох, чтобы нижняя часть грудной клетки увеличилась и расширилась. После этого следует глубокий лёгкий выдох, чтобы грудная клетка приняла прежние размеры (не форсировать!).
      - Постуральный дренаж. Пациент принимает положение, обеспечивающее отток мокроты из определённой доли лёгкого. Проводится либо массажирование проекции этой доли, либо похлопывание. Похлопывание проводится всей ладонью, кисть свободна, расслаблена. Во время похлопывания груди вначале должно касаться основание кисти, а потом уже пальцы. Так похлопывают одну долю за другой, удаляя оттуда мокроту. Похлопывание должно проводиться довольно твердо, но оно не должно причинять боль. Процедура время от времени прерывается для дыхательного упражнения и откашливания мокроты.
      - Вибрация. Вибрация помогает движению мокроты из мелких дыхательных путей в более крупные. После того, как ребёнок сделал глубокий вдох, врач или родитель должен мягко, но твердо встряхивать грудную клетку на выдохе. Старшие дети могут сами обучиться встряхиванию.
      - Форсированный выдох используется для очищения лёгких от слизи. Вдох должен быть обычным, а выдох - с напряжением. Для контроля используется выдох на зеркало с расстояния 5-15 см (в зависимости от возраста ребёнка и тяжести состояния). Если стекло запотеет, то выдох совершён правильно. В конце выдоха можно сжать края грудной клетки. Рекомендуется совершать не более 2 форсированных выдоха подряд.
      - Откашливание должно завершать дыхательные упражнения. Кашлять надо не более 2-х раз подряд.
      Кроме того, проводится дыхание с положительным давлением на выдохе. Последняя процедура проводится под контролем врача, т.к. возможны осложнения вплоть до пневмоторакса. Обязательно применение бронходилятаторов, муколитиков (см. ниже).
      Лёгочная патология. Частое применение антибиотиков. Они должны назначаться при ранних признаках активации воспаления с длительностью курсов до 2-3 нед. Многие антибиотики, эффективные по отношению к псевдомонадам, требуют внутривенного введения. При псевдомонадной инфекции (по антибиотикограмме!) эффективны аминогликозиды, цефалоспорины 3-его поколения, фторкинолоны. Некоторые из цефалоспоринов и тобрамицин могут применяться в ингаляциях. Последний в дозе 300 мг независимо от возраста 1 раз/сутки. При стафилококковом обсеменении эффективен котримаксозол, но клиренс его у пациентов с MB повышен, поэтому надо увеличить обычную терапевтическую дозу.
      Муколитики - непременный атрибут терапии MB. Назначают как внутрь, так и в ингаляциях: N-ацетилцистеин 300-1200 мг/сутки. (Передозировка препарата ведёт к лизису слизистой). Наиболее эффективный препарат этой группы - флуифорт, относящийся к мукорегуляторам. Наряду с изменением вязкости слизи, он нормализует и функцию ресничек дыхательного эпителия. Очень широко используются амилорид (блокатор натрия) или ПУЛЬМОЗИМ (альфа-ДНКаза, производимая фирмой "Хофман-Лярош"). Препарат расщепляет внеклеточную ДНК, содержащуюся в большом количестве в вязком бронхиальном секрете, практически не всасывается и не кумулируется. Бронхоскопическое введение муколитиков с последующей аспирацией секрета и антибиотиков в конце процедуры бронхиального лаважа (с дисперсией ультразвуком) - эффективный путь эндоскопического введения препаратов. Современные методики трансназальной гибкой бронхоскопии позволяют применять процедуру амбулаторно.
      В случаях бронхоспастического синдрома - ингаляции бетамиметиков (длительное применение чревато развитием аритмий и дилятационной кардиомиопатии), а также кортикостероид'ов (системное в виде альтерниющего курса или в ингаляциях) с целью уменьшить воспалительные процессы в лёгких, нестероидных противовоспалительных препаратов. Эти препараты снижают воспалительные реакции бронхиального дерева, которые приносят иногда больше вреда, чем собственно инфекционный агент. С этой точки зрения оправдано применение альфа-1-антитрипсина, сывороточного лейкоцитарного ингибитора протеаз, антицитокинов. Альтернативные хлоридные каналы открывают АДФ и УДФ (уридиндифосфат).
      Панкреатическая недостаточность. Хороший нутритивный статус одна из основных целей в лечении детей с MB. Необходима постоянная ферментная терапия. Пациенты с хорошим физическим развитием имеют лучший прогноз. Они активнее, лучше переносят физические нагрузки, имеют лучшие показатели функции внешнего дыхания и иммунитета. Питание должно превышать возрастные калорийные нормы на 15-20%. Оно должно содержать повышенную концентрацию витаминов и микроэлементов. Белковая диета без ограничения жиров при условии заместительной ферментной терапии. Эффективны (по нарастающей) панкреатин/ мезим-форте/ панзитрат/ "Креон". Последние два в виде гранул и микротаблеток с рН-чувствительной оболочкой. Доза индивидуальна. Обычно начинают с 2-6 тыс ед. липазы на кг/массы/сутки. Повышают постепенно, исходя из характеристик стула, показателей веса ребенка.
      Превышение дозы приводит к раздражению слизистой кишечника, воспалению. В крайне редких случаях возможны поствоспалительные стриктуры толстой кишки. Хороший эффект при поражении печени (холестаз, предцирроз, цирроз) оказывает назначение урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с таурином.
      Таким образом, патогенетическими принципами терапии MB является санация бронхо-лёгочного аппарата, пищеварительной системы, активная заместительная терапия.
      
      
      
Подписи авторов:

      
      1. Капранов Николай Иванович, доктор медицинских наук, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза НИИ клинической генетики МГНЦ РАМН.
      2. Делягин Василий Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, зав. поликлиническим отделением РДКБ.
      3. Кирдаков Фёдор Иванович, доцент кафедры детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.
      
      
Переписку вести:

      
      109387, Москва, ул. Краснодарская, 5/115, кв. 14. Делягин Василий Михайлович. р.т. 936-91-57 д.т. 351-30-76 email: id3mail@aha.ru
      
      
      
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

      
      1. Капранов Н.И., Рачинский С. В. Муковисцидоз, М. - 1995. - 188 с.
      2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза. Педиатрия/ 1998. - 1. - ее. 61 - 66.
      3. Консенсунс по муковисцидозу. Медицинская газета, 1995. - 41. - 02.06.95.
      4. Петрова Н.В. Материалы научно-практической конференции РДКБ, М. - 1995. - с.96.
      5. Потапова О.Ю. Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России. Автореферат ... к.м.н./С.-Птб, 1994. - 24 с.
      6. Becker D. Vademecum Labordiagnostic. Berlin, 1987. - 334 ss.
      7. Dean Т., Dai Y., Shute K., e.a. Pediatric Research, 1993. -v.34. - pp. 159 - 161.
      8. Dodge J., Brock D., Widdicombe J. Cystic Fibrosis. UK, 1994. - p. 3.
      9. Fanconi G., Uelinger E., Knauer C. Das Coeliakie-Syndrom bei angeborener zystischer Pancreasfibrose und Bronchiektasien. Wiener med. Wochenshrift, 1936. - Bd. 86. - ss. 753 - 756.
      10. Fick R., Rabbins R. Pediatric Research, 1995. - v.20'. - p. 1258.
      11. Hodson M., Geddes D. Cystic fibrosis. London, 1995. - p. 439.
      12. Illing St. Mukoviszidose. В кн. Paediatrie. Stuttgart, 1993. - ss. 437 - 440.
      13. Kopelman H., Davies M. Cystic fibrosis. in: Current Pediatric Therapy, Philadelphia, 1993, 4-th Ed. -pp. 135 - 139.
      14. Leiber G. Die klinischen Syndrome. Muenchen, 1993. - Bd.1,2.
      15. Welsh M., Smith A. Cystic fibrosis, N.Y., 1995. - pp. 36 -43.
      16. WHO/HGN/IGF(M)A. Guidelines for the Diagnosis and Mangement of CF., Geneve, 1996. - p. 59.